今日热点>财经

瑞德西韦与新冠肺炎 :能否复制其原药治疗猫绝症的传奇?

2020-02-13 11:29:35   科创板日报

《科创板日报》(上海,记者徐红)讯,从17年前的SARS冠状病毒(SARS-CoV)到2012年的中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV),再到现如今的2019新型冠状病毒(2019-nCoV,WHO最新命名为COVID-19),在本世纪的前20年中,人类社会已经遭受冠状病毒三次较为严重的侵袭。然而,针对冠状病毒疾病的防治,我们迄今为止仍没有一款特效药或广谱疫苗。

COVID-19疫情爆发后,对其的治疗最先尝试了已获批准的抗病毒药物(利巴韦林、洛匹那韦-利托那韦)或免疫调节剂(皮质类固醇、干扰素)等。而自美国首例新冠病毒确诊病例被曝使用由吉利德(Gilead)公司在研发的抗病毒药瑞德西韦(Remdesivir),病情出现立竿见影的改善后,Remdesivir便毫无意外地成为了公众关注的焦点。

瑞德西韦(Remdesivir,GS-5734)是一种核苷酸类似物前药,属于第二代病毒RNA聚合酶(RdRp)抑制剂(第一代代表药物为利巴韦林),这款药物原本是针对埃博拉病毒而研发,不过疗效并不显著。在抑制冠状病毒方面,Remdesivir则在体外和动物模型上显示出了较好的抗MERS和SARS病毒的活性,另外在COVID-19疫情爆发后,我国学者也曾发表研究称Remdesivir在细胞水平上对COVID-19有较好的活性。

目前,吉利德已与中国卫生部门达成了协议,支持对COVID-19感染者开展两项临床试验,以确定瑞德西韦(Remdesivir)作为冠状病毒潜在治疗手段的安全性和有效性。其中一项研究评估瑞德西韦(Remdesivir)用于确诊感染COVID-19且已住院但未表现出显著临床症状(如需要额外吸氧)的患者的治疗效果;另一项研究则评估瑞德西韦(Remdesivir)用于出现较严重临床症状(如需要吸氧)的确诊病患的疗效。这两项临床试验由中国研究人员牵头,均在武汉进行,开始时间为2020年2月3日,4月27日结束。

Remdesivir的最终临床结果虽然仍旧是个未知数,不过,Remdesivir的原药GS-441524在治疗曾经的猫绝症—猫传染性腹膜炎中的表现却已经是传奇。

渊源

猫传染性腹膜炎(Feline Infectious Peritonitis,FIP)由猫冠状病毒(FCoV)感染引起变异而来,当冠状病毒变异,离开肠道,侵袭其他器官,并使之发炎,才会发展成猫传腹。未变异的冠状病毒具有传染性,冠状病毒携带猫会由粪便排毒,经口鼻感染传染其他猫,但变异病毒基本无传染途径,并不易传染。

猫传染性腹膜炎在临床上是一种高致命性的疾病,因其致死率高,加上没有有效的治疗药物,因此也是猫家长们闻之色变的猫绝症之一。可如果家有爱猫不幸罹患猫传腹,走投无路的家长们又该如何?

“我是17年最早一批使用GC-376的家长。而在我之前的家长,能够寻求的治疗方法更加有限,一般就是用中药安慰治疗、干扰素或者激素冲击续一下命,还有极端一些的会用化疗。化疗会有用,但同时猫也废了。”一位宠物家长告诉记者。与此同时,据一位兽医师所称,为了救治传腹猫,一些家长甚至还尝试了治疗艾滋、SARS、肝炎等的抗病毒类药物。

公开资料显示,关于FIP的治疗研究其实非常久远,研究对象也有很多,包括糖皮质激素、利巴韦林、干扰素-α、干扰素-ω、泰乐菌素等。最新的研究热点则是两类抗病毒药—3c蛋白酶抑制剂和核苷类似物,前者的代表药物即前述宠物家长所称的GC-376,后者的代表药物则是GS-441524。蛋白酶抑制剂和核苷类似物也被认为是人冠状病毒治疗药物研发的两大潜力方向。

值得一提的是,Remdesivir(GS-5734)其实是GS-441524的前药。据某制药企业研发人员向记者解释,当某些具有药理活性的化合物(原药)成药性不够的时候,通过化学结构修饰如加上某种化学基团、片段或分子(载体)后,形成的新的的化学实体便是前药。前药在体内经酶促或非酶促作用又释放出原药发挥药理作用,设计前药的目的往往是为了提高药物生物利用度,增加药物稳定性,减小毒副作用等。

瑞德西韦与新冠肺炎 :能否复制其原药治疗猫绝症的传奇?

简单来说,研发代号为GS-5734的Remdesivir是由GS-441524经修饰(磷酸化)而得来。吉利德研究人员2012年发表的一篇论文显示,GS-441524表现出广谱的抗病毒能力,包括丙肝、登革热、甲流、SARS、诺如病毒等。

让绝症不再“绝望”

谈到猫传腹治疗药物研究,美国加利福尼亚大学戴维斯分校兽医学院的Niels C Pedersen、堪萨斯州立大学的Yunjeong Kim和Kyeong-Ok Chang,以及威奇塔州立大学的William Groutas四位教授可以说是四大泰斗级人物。几位教授早先的研究主要集中于3c蛋白酶抑制剂——GC376,随后在2018年公布了FIP新药—核苷类似物GS-441524的研究。

那么,GS-441524治疗猫传腹效果到底如何?根据Niels C Pedersen教授团队于2019年2月发表的一项研究来看,GS-441524在治疗猫传腹中的表现可以说相当亮眼。

该项研究总共纳入31只实验患病猫,最后有26只猫完成了预定的12周或者更长时间的疗程(4只因病情严重在2到5天内死亡或被安乐,第5只在26天后死亡),而通过GS-441524治疗(实验用药物由吉利德提供),初始剂量为2mg/公斤,每24小时皮下注射1次,治疗周期最少12周,这26只猫中的18只经过一轮的治疗在论文发表时(2019年2月)依然表现健康,另外8只猫则在3-84天内出现了反复。

8只复发猫中的3只再次以2毫克/公斤的剂量开始治疗,另外5只则是将剂量增至4毫克/公斤。最终,5只用更大剂量二次治疗的猫对药物的反应很好并且在论文发表时仍然保持健康;而以2毫克剂量二次治疗的三只猫中有一只再次出现神经症状反复后被安乐,另外两只尽管对这个剂量反应不错但再次复发,这两只猫用更高的剂量三次治疗后,也成为了长期存活者。

因为26只完成了预定疗程的猫中还有一只因为疑似心脏疾病被安乐,因此最后存活了24只。对此,该研究结论认为,GS-441524对于治疗猫传腹是安全并且有效的,适宜的剂量是4毫克/公斤,每24小时皮下注射,治疗周期至少12周。

值得一提的是,该项研究还发现,GC376与GS-441524两种药物虽然在之前的组织培养细胞模型及人工感染传腹猫实验中的表现不相上下。然而,在对自然发生的传腹猫的治疗中,GS-441524展现出了比GC376更好的效果。安全性方面,两种药物都表现出色,但是对于幼猫来说,GC376会引起恒牙的生长异常。而在本次GS-441524实验中,有三只猫还处于4月龄并且没有换牙,但用药后他们当中没有一个出现恒牙发育异常情况。

至此,GS-441524可以说是初步开启了猫传腹治疗的新纪元,让曾经的猫绝症也有了治愈的希望。不过,目前GS-441524仍未获FDA批准并进入商业化阶段。可即便如此,救猫心切的众家长们仍然会花高价在黑市求取该药的仿品,记者从圈内亦了解到,很多传腹猫用药之后,大部分疗效都不错,治疗后也没有复发。

另一种猜想

2月1日,当Remdesivir将在中国启动III期临床试验的消息传出以后,心系疫情的人们欢呼雀跃,而一些宠物家长同样是窃喜不已。“如果Remdesivir获批上市,那猫传腹治疗也就多了一份希望!”有人说。

然而,问题是,GS-441524和GS-5734又到底具有多大的可比性?这里,就不能不再次提到Niels C Pedersen教授研究团队在2019年2月发表的那一份研究。

在该份研究中,研究者如此介绍到选择GS-441524进行研究的过程及原因:

“埃博拉、MERS-CoV以及其他一些严重急性呼吸综合征疾病的出现,促使人们对抑制RNA病毒复制的药物进行了深入研究。而其中最有希望的抗病毒药物之一就是核苷类似物GS-5734(Remdesivir;Gilead Sciences)。GS-5734在埃博拉病毒感染的恒河猴模型中是有效的,并在体外和小鼠感染模型中显示可抑制流行性和人畜共患病冠状病毒。这些发现促使我们进行了GS-5734及其亲本核苷(parent nucleoside)GS-441524对抗猫传染性腹膜炎病毒的研究。”研究表示。

而在到底是选择GS-5734还是GS-441524这个问题上,研究者则表示称,GS-441524和GS-5734在抗猫传染性腹膜炎病毒上具有相同水平的活性【EC50(1.0µM)、CC50(>100µM)】,"因此,(我们)最终决定将注意力集中在化学成分较不复杂的GS-441524上”。

有趣的是,在另一份发表于2018年3月的研究中,研究者也曾对比了GS-441524和GS-5734处理SARS-CoV及MERS-CoV感染的人原代呼吸道上皮细胞模型(HAE)的表现。

瑞德西韦与新冠肺炎 :能否复制其原药治疗猫绝症的传奇?

(资料来源:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5844999/#)

一位从事药物研发的专家对记者表示,CC50即半数细胞毒性的浓度,数值越高说明对细胞的毒性越低;EC50即半数有效浓度,数值越小说明对病毒的抑制效果越好。“挑选一个drug candidate要考虑的远不止这两个参数,但这两个是率先需要考虑的。”他说。

“而如果只能依据这两个参数挑选出一个更好的,那么可以看CC50与EC50的比值即SI,数值越大说明成药的可能性越高。若从这个维度看上面图表的话,在HAE体外模型中,两种化合物抑制SARS-CoV及MERS-CoV感染的能力仍旧相当。”对方补充道。

目前,Remdesivir针对新型冠状病毒的临床实验仍在进行中,与此同时,其他一些药物也纷纷加入竞争,比如已在武汉、浙江多地启动治疗新冠病毒感染研究的歌礼制药(01672.HK)的ASC09复方片和利托那韦等。而对于越来越多的药物被研究证实具有抑制COVID-19作用这个现象,另一位业内人士对记者表示,目前这些研究都是基于细胞水平与体外模型的数据,对临床疗效只是参考,并无任何决定性意义,“最终能不能成为一个药关键得看临床结果”。

展开全文

猜你喜欢

热点新闻